第四色网 IIDH突变型胶质瘤的基因组谱系:MYCN扩增的IDH突变型星形细胞瘤预后最差
发布日期：2024-11-02 10:25 点击次数：96
IDH突变型胶质瘤的基因组谱系:MYCN扩增的IDH突变型星形细胞瘤预后最差第四色网
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酌量配景：
IDH突变的星形细胞瘤 (A-IDH突变)和IDH突变及1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤 (O-IDH突变)是继IDH野生型胶质母细胞瘤(GBM)之后，第二和第三种最常见的成东说念主足够浸润性胶质瘤。O-IDH突变含IDH突变、1p/19q共缺失，还可捎带CIC和（或）FUBP1突变、TERT驱动子突变、MGMT驱动子突变。IDH突变的星形细胞瘤每每含有ATRX及TP53突变。但是，这些基因在O-IDH突变、A-IDH突变的胶质瘤中出现频率还不透露。开始，本酌量旨在发扬CIC和FUBP1的突变率和突变类型；第二，旨在探索夹杂性少突星形细胞瘤是否存在；第三，咱们酌量了成东说念主型足够性胶质瘤的预后身分。临了，咱们通过文件温习探索为什么IDH1突变不是足够性胶质瘤的惟一驱上路分，而是每每伴跟着抑癌基因和端粒看守机制的突变。
酌量关节：
收罗2018.7-2022.9时间首尔国立大学病院(SNUH) 169例，包括74例O-IDH突变 (70名患者)和95例A-IDH突变 (90名患者)。当摒除复发病例后，原发性IDH突变的星形细胞瘤比原发性少突胶质细胞瘤多18%(59% Vs 41%)。证实2021年核心神经系统分类第5版进行整合会诊。
表1. IDH突变少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤流行病学回首和免疫组化效果
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使用NGS（脑肿瘤靶向组合DNA/RNA基因panel)、IHC（ATRX、GFAP、IDH1 R132H、Ki-67、H3K27M、p53）、MSP工夫（MGMT驱动子甲基化）、甲基化分析及生涯分析进行酌量。
酌量效果：
1：IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤分子酌量
表2.少突胶质细胞瘤基因谱系
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图1. (A) IDH突变星形细胞瘤(n = 95)和(B)少突胶质细胞瘤(n = 74)的热图。对来自5名IDH突变星形细胞瘤及4名少突胶质细胞瘤中步骤切除的18个肿瘤进行了两次NGS检测
2：IDH突变型星形细胞瘤分子酌量
表3. IDH突变型星形细胞瘤的基因改革
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表4. 11例ATRX未缺失的IDH-突变的星形细胞瘤基因谱系。
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3：用DNA甲基化谱系酌量组织学和遗传学上易欺凌的病例
尽管大无数O-IDH突变病例不难会诊，但在咱们的酌量中，2.7% (2/74)的O-IDH突变病例和1.1% (1/95)的A-IDH突变病例在基因图谱和阵势学方面阐扬出欺凌(图2、3和4)。通盘三个病例皆有TP53突变，以及O-IDH突变的经典基因组特征（1p/19q-共缺失，TERT驱动子和CIC突变）。前两例组织病理学为少突胶质细胞瘤样阵势，伴有小肥美星形细胞或胶质纤维少突胶质细胞。另外一例患者开始组织病理学为CNS WHO2级的星形细胞瘤，但进展为CNS WHO3级，细胞核为圆形的拖泥带水的阵势学。
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图2. TP53突变的少突胶质细胞瘤，CNS WHO3级。(A)肿瘤走漏煎蛋样单一圆形细胞，具有纤细毛细血管。(B)一些肿瘤细胞具有嗜酸性胞浆，与小肥美星形细胞和胶质纤维少突胶质细胞一致。(C–E)该肿瘤细胞IDH1阳性，ATRX未缺失，vimentin阴性。(F)从甲基化谱获取的拷贝数变化图走漏1p/19q共缺构怨染色体4、9、14和18染色体缺失(1个拷贝)。另外，FUBP1(剪接突变，247-1G>A，VAF 36.8%；剪接突变，1105-1G>A，40.99%)，TERT驱动子突变(C228T)和MGMT驱动子甲基化(A，G H&E，C ATRX IHC，D vimentin IHC，E CNV图， C–D 50微米，B 25微米)。
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图3. 第二例TP53突变的少突胶质细胞瘤，CNS WHO 3级。(A)肿瘤走漏具有微血管增生的煎蛋样单一圆形细胞。(B)一些肿瘤细胞具有多形性和深染的细胞核(箭头)和丰富的嗜酸性胞浆。这张相片因为隔邻有钙化略显空乏。(C，D)肿瘤细胞IDH1 (H09)和P53阳性。(E)从甲基化谱获取的拷贝数变化图代表1p/19q共缺失(一个拷贝缺失)。此外，还存在CIC (p.R1124W，VAF: 85.1%)，TERT驱动子(C250T)，TP53 (p.R175H，VAF: 26.1%)突变和MGMT驱动子甲基化(A，B H&E，C IDH1 IHC，D p53 IHC，E CNV图， A-D 50微米以下)。
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图4. 1p/19q共缺失的星形细胞瘤，IDH突变型。该患者复发了两次。(A，B)开始肿瘤为足够性星形细胞瘤，IDH突变型。(C，D)第二次复发肿瘤走漏出单一圆形的阵势学变化，具有IDH1阳性的圆形细胞核。(E，F)复发肿瘤细胞H3K27me3缺失，vimentin阴性，也见于少突胶质细胞。(G)拷贝数变异图走漏了1p/19q-共缺失、11号染色体获取和9p/18/22缺失。该肿瘤还具有CIC突变(p.H264R，VAF: 83.0%)，TERT驱动子突变(C228T)，和TP53突变(p.G224*，VAF: 85.7%)，和MGMT驱动子甲基化(，A，C: 25，B，E，F: 50，D: 100微米)。
4：生涯分析
对A-IDH突变患者的OS和PFS进行Kaplan-Meier生涯分析，效果走漏，跟着分级的增多，生涯率显赫着落(图5A，B)。A-IDH突变患者中，具有CDKN2A/2B纯合缺失或MYCN扩增的的存活率显赫低于莫得这两种基因改革的(图5C–F)，这些效果适应过去的酌量以及cIMPACT-NOW更新5。可是，在咱们的酌量中，A-IDH突变患者中，PDGFRA扩增和PTEN缺失并不影响患者的生涯率(图6A-D)。这些参数的HR和p值见图7。O-IDH突变未辅导具有显赫风险比的参数。
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图5. (A，B)总体和无进展生涯期(OS和PFS)跟着A-IDH突变分级的增多而显赫恶化。(C，D) OS和PFS在MYCN扩增和(E，F) CDKN2A/2B纯合性缺失的A-IDH突变患者中彰着较差。
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图6. (A，B) PTEN缺构怨(C，D) PDGFRA扩增不影响OS和PFS。
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图7. IDH和IDH不同品级和基因改革的风险图。在A-IDH突变中，分级和CDKN2A/2B显赫有关，MYCN扩增肿瘤也有统计学风趣，但PTEN缺构怨PDGFRA扩增对A-IDH突变的生物学算作莫得影响。在O-IDH突变中，分级越高HR越高，但在本酌量中无统计学风趣。(OS总生涯率、N例数、HR风险比、MVP微血管增生)。
酌量论断
在A-IDH突变中，MYCN扩增和/或CDKN2A/2B纯合缺失的患者比莫得这些基因改革的患者预后更差，MYCN扩增的A-IDH突变走漏预后最差。可是，在O-IDH突变中莫得预后有关基因变异。在组织病理学或遗传学不解确的情况下，甲基化谱系分析可用作幸免NOS或NEC(未在别科罚类)会诊以及肿瘤分类的客不雅器用。袭取组织病理学、基因改革和甲基化谱的整合会诊，作家莫得发现一个实在的夹杂性少突星形细胞瘤病例。除了CDKN2A/2B纯合性缺失，MYCN扩增应加入到CNS WHO 4级A-IDH突变的基因改革步伐中。
本文由段焕利医师摘译、王雷明医师校审第四色网
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